Молекулярно генетическая центриолярная теория старения Ткемаладзе

Авто

В конце ХХ-го века была выдвинута новая теория старения, в процессе доказательства которой была опровергнута теломерная теория. По новой гипотезе за старение организма отвечают структуры вне ядра клетки, это белковые структуры которые участвуют в делении клеток и являются счетчиком деления — центриоли. Так родилась центриолярная теория Ткемаладзе.

Центриолярная теория Ткемаладзе поставила под вопрос предыдущие гипотезы, приводя неоспоримый факт. Из ядра соматической клетки, возможно, вырастить клонированное животное, значит, она также несет в себе генетическую информацию. Тогда логичнее допустить, что за старение отвечает не ядро, а структуры в цитоплазме.

Исследования клеток привели к выводам, что именно центриоли отвечают за этот процесс. Перед каждым делением они удваиваются, а также руководят формированием каркаса клетки — цитоскелета, который играет важнейшую роль в жизни клетки. Цитоскелет координирует объединение клеток в ткань и метаболизм клеток, отвечает за начальные этапы эмбрионального развития. Он же отвечает за прохождение внешних сигналов в ядро, вплоть до сигнала на уничтожение клетки. Когда число делений клетки исчерпано, центриоли погибают, прекращается поддержка цитоскелета, а значит, клетка стареет и гибнет. Исключение составляют только клетки способные к регенерации , как, к примеру, клетки печени взрослых животных.

По центриолярной теории Ткемаладзе существуют бессмертные клетки, такими считают клетки высших растений, оплодотворенная яйцеклетка и еще несколько видов изначально лишенных центриолей и цитоскелета. К этому перечню относятся и злокачественные раковые клетки, у которых резко нарушена ориентация центриолей и изменена структура цитоскелета.

Старение организма начинается тогда, когда клетки исчерпали свой лимит делений. Такие клетки становятся дифференцированными, или специализироваными. В организме человека первыми дифференцированные становятся стволовые клетки. Их большинство имеет подавленный механизм деления, оно формируют запас, все другие идут на формирование организма. Постепенно запас расходуется, для возобновления клеток тканей, когда он исчерпается, стволовые клетки не возобновляют его.

Молекулярно-генетическая теория является одной из наиболее признанных в современной геронтологии. Данная гипотеза видит причину старения в первичных изменениях генетического аппарата клетки. Процесс старения может являться или наследственно обусловленным, закономерным результатом роста и созревания, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации. Родоначальником первой группы молекулярно-генетических теорий является А. Вейсман, который выдвинул гипотезу о разделении функций между соматическими и половыми носителями генетического материала. По А. Вейсману, естественное старение отсутствует у одноклеточных организмов.

Эволюционное противоречие между необходимостью дифференциации клеток и обеспечением их бессмертия путем неограниченного деления привело к необходимости разделения клеток на соматические, которым было позволено дифференцироваться и стареть, и бессмертные зародышевые, или половые. В сущности, соматические клетки созданы для обеспечения жизнедеятельности половых клеток, обеспечивающих сохранение и передачу генетического материала в популяции. При выполнении функции размножения индивид становится бесполезным для популяции.

Также, по Вейсману, в результате естественного отбора преимуществом пользовались виды с наилучшим соотношением между плодовитостью и продолжительностью жизни. Отсюда был сделан вывод, что наибольшая продолжительность жизни обусловлена генетически в виде количества поколений соматических клеток многоклеточного организма.

Для подтверждения молекулярно-генетической теории проводился ряд научных исследований. Например, были выполнены опыты для обнаружения соотношения между ограничением питания в молодом возрасте и темпами роста животных. При ограничении питания у животных происходят замедление роста и задержка полового созревания, а следовательно старения. Происходит это потому, что организму требуется большее время для достижения окончательных размеров, т. е. старение, как и другие этапы онтогенеза, контролируется генами.

Последователем теории А. Вейсмана стал и Л. Хейфлик, который установил, что нормальные соматические клетки человека имеют лимитированный митотический потенциал и определенную продолжительность жизни. Для опыта брали из организма клетки соединительной ткани — фибробласты, которые затем помещали в питательную среду. Результатом этого явилось выявление числа Хейфлика — строго ограниченного количества делений, после которого культура погибала.

Казалось, что молекулярно-генетическая теория получила свое подтверждение. Структурой, ведущей счёт клеточным делениям были признаны концевые участки хромосом- теломеры. Но теломерная теория никак не объясняла как взамосвязаны счёт делений и появление необратимой дифференциации в поколении клеток.

К концу XX-го века накопилось достаточно фактов. заставляющих искать «фактор старения» вне ядра

Согласно центриолярной теории Ткемаладзе за возрастные изменения в многоклеточном организме отвечают центриоли — белковые структуры, которые участвуют в делении животных клеток. Клетки животных могут делиться строго определенное число раз, после чего неизбежно погибают, и именно центриоли, согласно теории, выступают в роли счетчика делений.

Старение организма начинается, когда клетка в ходе определенного числа делений становится дифференцированной, то есть специализированной. Первым дифференциированным поколением являются стволовые клетки. У большей их части организменными механизмами подавляется возможность деления- создается запас. Остальная часть расходуется на формирование организма. Клетки тканей периодически возобновляются за счет поэтапног расходования запаса стволовых клеток.

Согласно теории «факторы старения» следует вообще искать не в геноме, и даже не в клеточном ядре, иначе из ядра соматической клетки не удалось бы вырастить клонированных животных. Следовательно, факторы старения должны находиться в цитоплазме, а если вспомнить, что возраст(поколение) клеток определяется не временем, а числом клеточных делений, а процесс деления напрямую связан с центриолями, то именно их логичнее всего считать часами, отмеряющими клеточную жизнь.

Центриоли — это два белковых цилиндрика, расположенных рядом, перпендикулярно друг другу. Перед каждым клеточным делением они удваиваются. Помимо деления, центриоли «руководят» формированием белковых тяжей и микротрубочек, которые составляют каркас клетки, или цитоскелет. По последним данным, роль центриолей и цитоскелета в животной клетке чрезвычайно велика. Именно цитоскелет координирует метаболизм клетки, начальные этапы эмбрионального развития, объединение клеток в ткань. Микротрубочки определяют перемещение практически всех внутриклеточных компонентов, в том числе во время клеточного деления. Цитоскелет проводит в клеточное ядро внешние сигналы, в том числе команду о запуске апоптоза — уничтожения клетки. Весьма вероятно, что эта структура участвует в злокачественной трансформации клетки, во всяком случае, она регулирует работу многих важных онкогенов. И наконец, центриоли, возможно, могут контролировать и длину теломер, и работу фермента теломеразы.

Когда клетка прекращает делиться и специализируется, ее центриоли необратимо портятся. И только клетки, способные восстановить это повреждение, могут вернуть себе способность к делению. Таковы, например, клетки печени взрослых животных, одного из немногих способных к регенерации органов.

Согласно теории, клетки, изначально лишенные центриолей и цитоскелета, или же клетки, у которых эти структуры возникли впервые, не могут считать свои деления и потому, во-первых, бессмертны, а во-вторых, неспециализированны. Этим условиям отвечают клетки высших растений, оплодотворенная яйцеклетка и ранние бластомеры некоторых животных. Эти клетки действительно бессмертны и неспециализированны. Если же каким-то образом испортить центриоли у дифференцированной клетки, она тоже обретет бессмертие. Таковы раковые и трансформированные клетки, у которых многие ученые обнаружили резкое изменение структуры цитоскелета и ориентации центриолей. Злокачественные клетки бессмертны, а уровень их специализации соответствует тому этапу развития, на котором их застала трансформация.

Из любой клетки растения можно получить цельный организм.
Это невозможно сделать в случае животной клетки.
Сравним растительную и животную клетку.
Основное отличие в том, что клетки растений содержат пластиды и не содержат центриоли.
Животные клетки не содержат пластиды и в у них есть центриоли.
Центриоли во время мейоза в яйцеклетках исчезают, а в сперматозоиде трансформируются.
После опдодотворения тотипотентная зигота совершает деление и даёт первое поколение клеток.
Это поколение дает следующее поколение.
В одном из поколений клетки теряют тотипотентнось и встают на путь необратимой дифференцировки- они проиобретают определенный морфогенетический статус.
То есть в них отключилась одна группа генов и включаются другая группа генов.
В таких клетках появляются центриоли. сформированные de novo.
После определенного количества делений, в конкретном поколении, отключается и эта группа генов.
Вместо нее включается другая группа генов- то есть изменяется морфогенетический стстаус.
Количесиво поколений, которое может дать зигота, ограниченно.
У клеток с наивысшим морфогенетическим статусом включается запрограммированная смерть.
Суещствует конечный морфогенетический статус — «лимит Хейфлика»
Не все клетки одного поколения делятся одновременно.
Регенерации тканей происходит за счёт «сохраненных» клеток с более низким морфогенетическим статусом.
Периодическое восстанавление клеток тканей расходует определённое количество стволовых клеток с более низким морфогенетическим статусом.
Когда стволовые клетки полностью израсходуются, организм умирает от старости.
Если научится изменять морфогенетический статус клеток, то удастся получить из любых клеток стволовые клетки.
То есть можно будет периодически, по мере расходования восполнить «запас» стволовых клеток.
Что успешно манипулировать морфогенетическим статусом, требуется найти где и как записана информация о морфогенетическом статусе клетки.
Согласно теории, такая запись существует в центриоли- органоиде, характерном только для дифференциированных соматических клеток животных и человека.
Возможно, что счетчик клеточных делений расположен внутри или около этой самореплицирующей структуры.
Возможно, что образование в клетке «счетчика» de novo происходит на основе матрицы ДНК митохондрий или ядра.
Скорее всего эта структура является уложенными в одну структуру малыми РНК или малыми белками.
Когда клетка делится, происходит репликация этой структуры.
Определенные факторы, например, свободные радикалы, способствуют отделению от нее малой РНК (или малого белка).
Эта отщепивщаяся молекула малой РНК (или малого белка) попадает в цитоплазму клетки нового поколения.
Возможно, она способна влиять на структуры ДНК ядра- выключеются группы генов, характерные для предыдущего поколения клеток и включаются новые группы генов.
В последнее время накопилось достаточно экспериментальных данных, подтверждающих необходимрсть проверить эту гипотезу о том, что центриоль явлеяется носителем структуры счета деления клеток, морфогенетический статуса и репликативного старения.